Son règne de 66 ans est exceptionnellement long et marque la dernière grande période de prospérité de l'Égypte ancienne. Il est marié à une douzaine d'épouses (cinq ou six « grandes épouses ») :
• Néfertari, la préférée, qu'il représente sur de nombreux bâtiments et pour laquelle il fait creuser un magnifique hypogée dans la vallée des reines sur la rive occidentale de Thèbes et dont la construction d'Abou Simbel représente l'amour du couple royal. Avec Néfertari, il a cinq fils dont Méry-Atoum (ou Mériatoum), Grand Prêtre de Rê, et quatre filles dont Méritamon (ou Mérytamon).
• Iset-nofret ou Isis-Nofret , mère de six enfants dont Bentanat, Khâemouaset et Mérenptah qui sera le successeur de Ramsès ;
puis six de ses filles :
• Bentanat (ou Bint-Anath),
• Mérytamon (appelée aussi la Reine blanche),
• Iset-Nofret II,
• Nebettaouy,
• Henouittaoui,
• Hénoutmirê ;
puis une princesse babylonienne, une princesse syrienne et deux princesses hittites, filles de l'empereur Hattousili III (-1264/-1234), dont Maâthornéferourê.
Son harem ne comptera pas moins de deux cents concubines. Toutes ces femmes lui donnent une grande quantité de garçons et filles, on en dénombre cent-six